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NTUBST2019

科學與科技講壇

5月3日的午間科學與科技講壇,邀請到中研院植物暨微生物所助研究員吳亭穎博士。吳博士自生技系碩士畢業後,便前往蘇黎世聯邦理工學院攻讀博士學位,隨後在新加坡淡馬錫生命科學實驗室擔任博士後研究員。她在博士期間專注於高鐵質水稻的研發,而後則結合系統生物學、機器學習和預測模型,研究植物的基因調控網絡(gene regulatory networks, GRNs)演化與因應高溫、乾旱等逆境壓力。

 

首先,吳博士為我們揭示GRNs如何在演化的過程中幫助植物對抗逆境。由於植物無法移動,它們必須透過多層次的GRNs不斷地改變基因表現,來應對外在環境的波動及逆境。這些基因調控網絡涉及複雜的轉錄、轉譯以及調控蛋白。其中,調控蛋白trans-regulator可以控制同一條染色體或不同染色體上的基因表達;而cis-regulatory sequence是一段特定的DNA區域,通常與其控制的基因在同一條染色體上,包含啟動子、增強子、沉默子等。GRNs也會隨時間演化,小至轉錄因子結合位點的增加或缺失,或其蛋白質的氨基酸序列、結合位點序列的突變,大至GRNs改變其網絡大小、連結與功能,對於植物的逆境調控至關重要。然而,目前在親緣關係跨度更大之物種間,仍缺乏針對GRNs演化的研究,因此吳博士非常好奇,GRNs在演化過程中是如何增強、更好地應對逆境的呢?

 

吳博士透過RNA sequencing比較了地錢(Marchantia polymorpha,第一種陸生植物)與阿拉伯芥在高鹽逆境下,GRNs在物種演化間的關係。其中,屬於WRKY家族的轉錄因子於高鹽逆境中扮演了中心的trans-regulator,具有功能上的高度保守性;但在兩個物種之間的cis-regulator sequence則沒有這種保守情況,呈現快速的演化趨勢。這樣的機制使植物在長時間的演化中,以相同的轉錄因子調控結構,透過轉錄因子結合位點的變化,造就了GRNs的動態改變,以對高鹽環境有更好的適應性。

 

接著吳博士為我們介紹植物從水生到陸生的演化過程中,熱休克轉錄因子(heat shock transcription factors , HSFs)所扮演的腳色。陸生植物含有多個HSFs,如阿拉伯芥就擁有21個HSPs,除了因應熱反應外,其在生長調節和生物性壓力調節方面也具有廣泛的作用,這些不同的功能可以通過組織特異性、壓力類型之特異性及蛋白質結構分為三個家族:HSFA、HSFB和HSFC。但目前對於HSF參與在高溫條件下的代謝基因表達和代謝物積累之調控仍缺乏全盤理解。

 

吳博士透過RNA sequencing與基因刪除實驗,證實地錢中的HSFA1控制典型的熱反應,而HSFB1則與分生組織(meristem)和生殖器官發育有關。在陸生植物演化的過程,從地錢開始到更高等的植物,HSFB維持固定的功能、HSFA的功能則持續分化;但在地錢之前的物種,則是HSFB快速有分化的現象,顯示HSFB在植物陸生化的過程扮演重要腳色。吳博士提出,HSFs的多樣分化與熱休克反應擴展,促使陸生植物擁有更豐富、協調的多細胞反應。

 

最後,吳博士跟同學們分享,雖然在新加坡做博後研究時有許多壓力和困難,但憑藉對於研究的興趣與熱忱,可以更坦然地調節心境。她也鼓勵同學們尋找自己的興趣。例如,吳博士最喜歡的休閒運動是馬拉松練習,每週會跑30到40公里,同時閒暇時也喜歡看歐美劇以及探索特色咖啡店,藉此調節身心平衡。未來,吳博士希望能進一步運用大數據分析與機器學習,設計可精確調控的基因迴路,增加植物對不同逆境的耐受程度。從高營養水稻、參與實現新加坡「2030年達到糧食自主30%(30 by 30)」的目標、到回來台灣後的研究深耕,一直透過她的熱忱與能量回饋社會,真心期待吳博士的研究能為世界糧食及農業問題找到曙光與答案!

 

歡迎對吳博士演講內容或研究主題有興趣的系友,聯絡吳博士:tingying@gate.sinica.edu.tw

 

生化科技系 系友會 敬上

3/1的午間科學與科技講壇,邀請到中央研究院基因體中心主任李志浩特聘研究員,分享他多年來在免疫與代謝信號間交互作用的學術思路歷程。李博士於美國明尼蘇達大學 (University of Minnesota Minneapolis) 藥理學系取得博士學位後,曾任職於美國哈佛大學公共衛生學院 (Harvard School of Public Health, HSPH) 基因及複雜性疾病學系助理教授、副教授,分子代謝學系教授。

 

李教授首先為我們介紹免疫系統的分類及相關的訊息傳遞路徑。免疫系統是身體面對外侮時的重要武器,除了可分為細胞免疫與體液免疫外,亦可依據病原體的種類,分為第一、第二型免疫。第一型免疫是針對迅速複製的微生物,如細菌、病毒、原生動物和真菌,可能通過其數量壓倒宿主防禦。在這種情況下,會由第一類輔助T細胞 (T helper 1 cell, Th1) 與Th17分泌IL-12, IL-17與IFNγ等細胞激素來禦敵;然而,此反應也可來帶來有害的促發炎反應與相應的組織損害。第二型免疫是當蠕蟲 (helminth) 和其他後生動物寄生蟲 (metazoan parasites) 進入、離開或穿越其宿主時,身體的保護屏障受到物理性的創傷、破壞時產生,由第二類輔助T細胞 (T helper 2 cell, Th2) 分泌IL-4, IL-5與IL-13來增強組織修復、控制發炎反應和抑制蠕蟲生長以保護宿主。第一型免疫所引起的發炎,可能引起自體免疫與代謝性疾病,而第二型免疫則可能引起纖維化和過敏反應,因此身體調控兩種免疫反應的恆定性則非常重要。

 

免疫系統對於調控身體因應運動與外部壓力而產生的代謝反應,扮演了至關重要的腳色。運動對身體提供了廣泛性的好處,除了骨骼肌收縮時促使體內組織與器官之間的訊息傳遞,用以應對更高的能量與氧氣需求,當進行耐力訓練時,身體的能量來源會從醣解作用轉換為消耗脂肪酸的氧化代謝。這些適應性的改變,比如心肺能力的增加、肌肉氧化代謝能力的提升,以及全身葡萄糖穩定性的改善,都大大增強了人體的健康。然而,調節這些代謝反應的機制尚不完全清楚。

 

李博士的研究發現,不論是老鼠和人類,當進行耐力訓練 (endurance exercise) 後,細胞激素IL-13的濃度都會增加。此外,在老鼠體內,主要分泌IL-13的第二型內源性淋巴細胞 (type 2 innate lymphoid cells, ILC2) 也會大量增生。李教授為了深入IL-13在運動和代謝系統中的功能,建立了不同的基因模式小鼠。相較於控制組的野生型老鼠,IL-13缺乏的老鼠運動表現較差,且針對這兩種老鼠的骨骼肌進行了RNA定序後,發現在休息狀態下,IL-13對代謝相關基因的表現沒有顯著影響;但在耐力訓練後,控制組老鼠的粒線體電子傳遞相關基因和脂肪酸氧化相關基因之表現有增加,而IL-13缺乏的老鼠則無此增加。此外,耐力訓練顯著提升了控制組老鼠的肌肉氧化纖維 (muscle oxidative fibers) 數量、粒線體呼吸 (mitochondrial respiration) 、持久能力 (endurance capacity) 以及葡萄糖耐受性,這些運動訓練帶來的代謝好處皆需要完整的IL-13信號,以及其下游的Stat3訊息傳遞路徑。因此,IL-13及其他的免疫細胞激素被稱為運動激素 (exerkines) 。自從2000年發現肌肉細胞收縮時會釋放IL-6後,越來越多與運動相關的訊息分子被發現。這些exerkines對治療心血管疾病、第二型糖尿病、肥胖,以及增加健康老化方面有巨大的研究潛力。

 

其他生理代謝反應,例如冷曝露可以有助於小鼠的米色脂肪細胞分化、增生,提升其中的粒線體活性,以增加小鼠的健康。李博士說明,當受到這些刺激後,體內的IL13濃度也會增加,當脂肪前驅細胞受到IL-13的刺激後,會通過一系列的信號傳遞,最終增加PPARγ表達和活性,進而促進了米色脂肪細胞的增生並且調節能量代謝,提升健康水平。

 

IL-13是身體進行代謝調節的重要因子,不論是在餵食禁食反應、冷暴露,還是耐力運動的情況下,IL-13的水平都會上升,進而提升肌肉的能量代謝、促進米色脂肪細胞的增生、改變肝臟對葡萄糖的代謝以增加葡萄糖之耐受性。李教授指出,IL-13會影響大腦中的訊息傳遞,因此也著手進行其對帕金森氏症的治療研究。相信隨著科學家的不斷努力,我們可以找到更自然、更健康的生活方式,增進整體人類社會的福祉。看到這邊的你,是不是該著手制定運動計畫了呢?

 

歡迎對李博士演講內容或研究主題有興趣的系友,聯絡李博士:clee2023@gate.sinica.edu.tw

 

生化科技系 系友會 敬上

12/23的生化科技學系系友會,邀請到食品工業發展研究所 廖啓成 所長,分享「高齡經濟下的食品產業發展與科技挑戰」專題演講。

 

台灣已於2018年邁入高齡化社會(65歲以上人口超過14%),預計在2025-2026年間,台灣將進入超高齡社會,即65歲以上人口超過總人口的20%。這一轉變帶來了對社會整體的多重挑戰,除了醫療長照系統的提升外,在高齡飲食方面也有許多重要的議題需要我們共同關注。許多老年人面臨牙口障礙,比如會因為肌力減少而造成咀嚼困難,因為唾液分泌減少造成吞嚥困難。另外,還有因為食慾不振、攝食量減少、消化不良造成熱量攝取不足、營養分配不均等問題,以及食材選擇和自行調理上的困難,都需要整體社會制度共同的支持。

 

廖所長提到,日本比台灣早24年進入高齡社會,除了在進入高齡化的初期、很早期就制定相關法規外,現已有營養豐富、標示清晰、富含趣味的多樣化相關飲食外,比較特別的地方如:自動販賣機提供了不同質地的食物選擇,讓消費者可以選擇從稀薄到濃厚的商品;有開入社區的便利商店專車,為外出、行動較為不方便的高齡銀髮族提供更為便利的採購管道。他們也將飲食樂趣融入日常生活中,提供更多樣化的選擇,比如提供符合節慶的飲食,如柔軟年菜、母親節特餐、柔軟的法式料理等,來滿足高齡人群的需求。這些經驗對台灣而言,提供了可行的模式和創新思路。

 

台灣正積極推動高齡友善食品的發展,這一市場預計在2025年將達到500億新台幣的產值。目前,食工所組成了兩個重要的小組,分別專注於:(1)市場研究,包括台灣消費者的行為調查、國際趨勢的研究以及協助國內業者產品開發工作坊;(2)技術研究,包括產品配方、加工製程以及符合咀嚼吞嚥產品的技術研究等。另外也舉辦了相關競賽,設立跨領域評選委員指引產品研發方向,涵蓋品質控制、加工技術、營養與醫療、吞嚥難度、安養護理、包裝設計、銷售通路,以及媒體傳播等多個面向與領域。

 

此外,食工所推出了「eatender」質地友善標章,標示適合高齡人群食用的產品。目前已有754件產品(183家廠商)獲得標章,包括容易咀嚼、牙齦咀嚼、舌頭壓碎、無須咀嚼的食品,此一產品研發的關鍵在於結構降解與潤滑成團,這不僅使食品易於咀嚼,也便於吞嚥。此外,已經有30多家公司參加了相關工作坊,致力於開發適合高齡人群的食品。

 

在銷售通路方面,台灣已有多個平台,如momo、東森購物等,開設了銀髮專區,部分家樂福等超市也設有專門區域,目前有18家電商參與。食工所也與衛生福利部國民健康署合作,建立了高齡友善飲食環境,包括衛生安全、用餐環境、服務流程、餐食質地、用餐器具、外袋包裝等六大面向作業指引,且已有創建高齡友善飲食環境的地圖,方便老年人及其家屬選擇合適的餐飲服务。

 

台灣正積極應對高齡社會帶來的挑戰。廖所長表示,目前購買這些產品的大多是50多歲的消費者,為他們80至90歲的父母購買,隨著時間推移,這些購買者對於產品更加熟悉,未來也將成為這些產品的使用者,帶動社會消費習慣與模式的改變。我們每個人都會變老,而食品工業領域的發展,透過跨領域合作、創新研發,正為台灣銀髮族的飲食健康提供最堅實的支持。

 

歡迎對廖所長演講內容或研究主題有興趣的系友,聯絡廖所長:lcc@firdi.org.tw

 

社團法人國立臺灣大學生化科技學系系友會 敬上

12/15的午間科學講壇,邀請到美國俄亥俄州立大學 生物化學及藥學系 塗立群助理教授,分享她在CRISPR影像技術及應用的成果。塗博士畢業於美國德州農工大學健康科學中心 (Texas A&M University Health Science Center) 醫學院,而後在她任職博士後研究員期間,與其合作者發明了CRISPR活細胞影像技術,CRISPRainbow與CRISPR-Sirius,兩篇研究都刊登於Nature系列期刊,獲得基因體領域獲得高度肯定,為人類基因體研究開啟了新的篇章!

 

在人類的細胞核中有23對染色體,為 DNA 和組蛋白 (histone) 的結合物,以染色質 (chromatin) 的形式而存在。每一條染色質並不是雜亂無章地存在於細胞核中,而是井然有序地佔有特定的三維空間。而且,染色質並非靜止不動的,他們的動態 (dynamic) 與堆疊方式 (compaction) 之改變,都會非常精確地影響細胞的功能,比方說什麼細胞要表現特定的基因,受到刺激的時候要如何反應等。核小體 (nucleosome) 上的修飾,如組蛋白的甲基化或是乙酰化 (acetylation) 會調節染色質的結構,使得變得更加延展或是緊縮,而染色質靠近核纖層 (lamina) 或核仁 (nucleolus) 的區域會變得更加緊縮,這些不同層次的調控,共同影響著染色質的動態和轉錄狀態。如果在這些精密調控的過程中出現了錯誤,那染色質的組織變化很有可能會引發疾病甚至是癌症。為了精確了解染色質的調控方式,科學家必須能夠在活體細胞中即時地檢測到染色質的動態變化。

 

廣為人知的CRISPR系統,除了用於基因編輯外,也被應用於基因體的標記和即時影像技術中。其中參與CRISPR系統的Cas9蛋白,將其經過突變使其失去核酸內切酶 (endonuclease) 的功能後,得到dCas9蛋白,可以附著在DNA上而不造成雙股DNA斷裂,成為CRISPR影像系統中非常重要的工具。早期的研究者將螢光蛋白連接到不同的dCas9蛋白上,以追蹤和檢測染色質的動態變化,但這在應用上仍存在一定的限制。塗博士研發出了CRISPRainbow標記技術,只需利用一個dCas9蛋白,但使用不同的sgRNA (single guide RNA) 來標記不同的基因座 (locus) 。在sgRNA上,設計連接來自噬菌體的RNA,讓其形成一個髮夾 (hairpin) 的結構,透過結合它們相對應的外殼蛋白 (coat protein) ,並在這些外殼蛋白上,結合了藍色、綠色和紅色螢光蛋白,通過這三種螢光蛋白的巧妙組合,可以產生彩虹般的七彩絢爛螢光,大幅提升了染色質影像技術的效率與應用。然而,這項技術因為螢光蛋白的亮度受到限制,sgRNA必須設計在高度重複的序列上 (超過100個重複片段) ,這導致只有30個基因座能夠被標定。為了克服這個限制,塗博士利用了八段重複的適體 (aptamer) RNA結構來重新設計sgRNA,是為CRISPR-Sirius技術。透過這項技術,成功地將欲標定區域的重複片段需求降低到個位數字,可以標定多達6000個基因座,甚至沒有重複片段的位點,只要利用更多的sgRNA就可完成標定。

 

有了這項強大的技術,塗博士的團隊追蹤骨癌細胞 (osteosarcoma U2OS) 的第19號染色體,以研究其染色質的動態。他們發現,當基因座處於沉默狀態 (silencing) 或為於基因間 (intergenic) 的位置時,以次擴散 (subdiffusion) 的速度移動,但是在靠近中節的區域 (pericentromeric region) ,染色體移動的速度相對緩慢。此外,以往認為細胞為於間期 (interphase) 時,染色質的堆疊狀態是相對穩定並且不會改變的,然而他們證明了第19號染色體的長臂在G1前期呈現比較緊密的狀態,但在G1後期會變得較鬆散,且第19號染色體的長臂和短臂以不同的堆疊方式存在,這些堆疊形式與動態差異,都會影響到染色質的轉錄。塗博士分享,可以藉由觀察正常骨細胞和骨癌細胞間染色質動態的差異,來區分細胞癌化的進程,未來當其調控機制更加清楚後,甚至有可能控制細胞的癌化。

 

就如同Sirius,天狼星,為夜空中最亮的恆星。在大航海時代以及人類歷史發展中,人們在廣袤無垠但未知盡頭的世界探索時,這顆最亮的星成為在夜空當中閃耀、堅定的指標,指引人類前進。期待CRISPR-Sirius以及相應的影像技術更加發展,成為基因體研究、疾病篩選與治療的強大工具。

 

歡迎對塗博士演講內容或研究主題有興趣的系友,聯絡塗博士:tu.277@osu.edu

 

   社團法人國立臺灣大學生化科技學系系友會 敬上

11/24的午間科學論壇,邀請到任教於電機系、生醫電資所的劉子毓博士,分享她將機器學習應用於血液癌症篩檢的經驗與成果。劉博士在臺大電機系畢業後,於美國密西根大學取得系統電機工程碩、博士學位,而後於美國多所大學擔任博士後研究員、矽谷Freenome公司擔任機器學習科學總監,並於111年獲選為玉山青年學者。

 

隨著人工智能的爆發式成長,機器學習技術在生物醫學上的應用展現出了潛在的巨大價值,如醫學影像分析、基因組學、藥物研發以及疾病診斷和預測等領域。劉博士舉出機器學習在癌症篩檢上的應用。相信大家都明白癌症的早期篩檢非常重要,根據統計,針對美國發生率最高的五大癌症,如果可以在早期(local stage)發現,則病人的五年內存活率會大幅提升,但癌症的早期篩檢有一定的困難,由於大部分疾病缺乏明顯的早期症狀,使得篩檢方法存在靈敏度、特異性不足的問題,易導致誤診或漏診;此外有些早期癌症篩檢方法需要昂貴的設備或技術,導致成本較高。

 

血液中有許多游離標的物(cell free marker),包含游離DNA(circulating cell free DNA, cfDNA)、游離RNA、蛋白質等。針對這些標的物之全基因定序、DNA中雙硫鍵鍵結之偵測、蛋白質定量作為機器學習的預測變數(features)來建立多體模型,再利用交叉驗證(cross-validation)評估模型性能和泛用能力。這些模型對於偵測大腸癌、胰臟癌,在不同的癌症階段皆可以達到相當高的敏感性和特異性;此外,即便在癌症前期(第0期)的篩檢中,針對大腸息肉(colorectal advanced adenomas)篩檢也有一定的靈敏度,而傳統的篩檢方法僅有20%甚至更低。特別相較於傳統方法對癌症早期篩檢的靈敏度較低,使得機器學習技術對此具有極大潛力。

 

雖然機器學習可以讓人類對生醫研究有不同的洞見,但劉博士也分享了在技術執行上會實際碰到的困難,其中特別講到小樣本、高維度(small n large p)之困境。在疾病篩檢時,由於疾病患者相較於健康的人群勢必為少數,此外由於人體的基因組十分龐大,大約有三十億個鹼基對,皆造成了很高的分析維度,如此在進行機器學習時會造成預測變數的數量遠大於樣本數量。此時,可能會導致過度擬合(overfitting),使得模型過於複雜,雖然對訓練數據反應良好,但在新數據的預測表現卻不如預期。對此劉博士分享現有文獻中一些有代表性的生物資訊,如利用血液當中的cell free DNA當中的mutation detection、copy number alteration、methylation pattern、nucleosome positioning、chromatin organization等有意義的預測變數來進行降維(dimensionality reduction),可幫助找到有意義的癌症訊號。此外,在疾病檢測中,因為每種癌症有不同的標的物,如何針對不同疾病選擇特定的標的物,也會影響機器學習的準確度。劉博士分享使用蛋白質定量、全基因解碼的數據,尋找適合的標的物。針對這些多樣的標的物如何更有效的合併,則是未來機器學習需要更多投入的方向,除了專業的程式技術外,也需要依靠廣泛的生醫背景知識來決定預測變數的選取與模型的建構。相信在不久的將來,機器學習技術將為人類醫療開啟新的篇章!

 

歡迎對劉博士演講內容或研究主題有興趣的系友,聯絡劉博士:joyliu@ntu.edu.tw

 

社團法人國立臺灣大學生化科技學系系友會 敬上

11/10的午間科學論壇邀請到阮大同博士,分享其從創立台灣第一個生技藥品檢驗中心,到台灣第一間病毒載體GMP (Good Manufacturing Practice) 製造廠的經驗。

阮博士畢業於台大化學系,1997年於美國賓州大學取得生物化學暨生物物理博士。2005年,阮博士回國並進入生物技術開發中心,不久後,台灣的蛋白質藥物開始發展 (中裕、藥華) ,但隨之而來的是需要有藥物品質和安全檢驗的環節,那時只能都送到美國和歐洲的CRO (Contract Research Organization) 公司來執行檢驗,因此經濟部希望台灣可以自己發展相關檢驗產業,於是在2008年委託生技中心創建台灣第一個生技藥品檢驗中心。蛋白質藥物的生產成本很高,在製造、純化後,管理單位會需要知道藥物的純度、摻雜的雜質有什麼、是否有病毒與霉漿菌汙染等等,對於消費者的健康十分重要。舉例而言,在2009年美國的Genzyme公司的廠房受到一個沒有發現過的病毒汙染,於是工廠就關了一年做清消,並需要研究如何在生產過程中去除此病毒,損失數千萬美元。在此期間,阮博士擔任副執行長,領導超過270人的研究團隊,並且碰觸到各式各樣、不同種類與製程的藥物,除了累積了寶貴的經驗與技術,也培育了許多優秀的技術人員。

然而,因為生技中心是財團法人,所研發出來的技術需要由民間公司來承接營運,加上其所需要的行政流程較為繁瑣以及其他限制,阮博士與團隊主管們的討論後,決定要將生技藥品檢驗中心技轉民營化,而後於2016年創立啟弘生技公司,擔任董事長與CEO。在2012年,CAR-T細胞治療成功治療了美國女童Emily的急性淋巴細胞白血病後,細胞與基因治療開始爆發式成長,阮博士最初在思考,要投入細胞製劑生產的代工,還是病毒載體的代工,因為前者已經有較多人投入,而病毒載體又佔了細胞製劑成本的三分之一以上,阮博士根據自身藥物安全檢驗的經驗,對於病毒十分熟悉,因此決定投入病毒載體的代工,並進行CTDMO (Contract Testing, Development and Manufacturing Organization) 運營,除了要克服實驗室的證照取得、建造、運作等技術性問題外,當時面臨的最大挑戰是國內的市場太小,而細胞治療的全球市場預估中最大者為美國,其次為亞太地區,由於地緣與成本考量,阮博士決定搶攻日本市場,與Teijin公司合作,成為進駐日本千葉的柏之葉生技聚落的第一批廠商。

在演講的問答中,談到新藥開發能否以學校實驗室的規模來進行? 阮博士分享到,如一個小分子藥物做到臨床二期大概要1.4億、蛋白質要做完preclinical就要2億,如果在美國,只要創新藥品的品質夠好,就會有創投公司或業界人員接手;反觀在台灣,因為還沒有這樣的企業文化,而政府因為臨床研究民間已經可以進行,也很難給予資金,因此若學校老師要獨立進行臨床研究的難度太高,建議可以找國衛院或生技中心這樣的財團法人合作,才有可能獲得資金挹注。

演講的最後,阮博士分享了給予在做同學的職涯建議,認為生技醫藥產業是人類社會不可或缺的剛性需求,也是救人救世的事業,因此鼓勵年輕學子可以多投入。在校內所學應以研究的技術為本,再依據個人興趣志向朝項新技術開發、市場開發、業務推廣等方向發展,多獲取如技術、市場趨勢、法規變動的新知。最重要的是,台灣的市場規模太小,製造業一定要走出國際,因此培養自己的語言能力與視野是非常重要的。阮博士直言,雖然當初在念書時對未來仍有所迷茫,但他一方面維持自己的學術論文產出,一方面也積極閱讀商業相關的刊物與書籍,「Always prepare yourself」才可抓住眼前的機會。

 

歡迎對阮博士演講內容或研究主題有興趣的系友,聯絡阮博士:tyuan@hunilife.com

 

社團法人國立臺灣大學生化科技學系系友會 敬上

10/13的午間科學論壇,邀請到顧正崙特聘教授,分享其豐富的學術和業界經歷。顧博士先後在台大動物學系、陽明微免所取得學士和碩士,並在2007年從巴黎第五大學獲得免疫學博士學位。而後,除了在長庚與陽明交通大學擔任教職外,也曾在細胞治療公司擔任資深總監,同時也是Elixiron Therapeutic的共同創辦人和科學顧問。本文章第一部分是顧博士在演講中談到在業界的經歷與看見,而後會分享顧博士學術生涯中的四個小故事與啟發。

顧博士分享到在跨國藥廠擔任資深總監的經歷,與學術界生活差異極大。顧博士說:「貧窮真的限制了我的想像。」業界的研究經費遠遠高於學界的經費,設計起實驗就不會有綁手綁腳的感覺。當時為了要組建研發團隊,能提出的薪資待遇也遠高於學界,所以能吸引到很好的人才。由於這些研發過程與薪資的花費,跟一個藥物完整開發所需的數百億新台幣相較,是天壤之別,在業界高度競爭的環境,更講求的是速度與完整性,因此業界在經費上的投入是相當可觀。此外,因為高度競爭,每天都要閱讀無止盡的文件、要從競爭對手釋出的一點點資訊猜測其研究進度,壓力非常大。由於是跨國企業,從一大清早到半夜都會有會議,業界的生活非常認真拼命。

在業界提案,與學術界不同,不是要寫計畫書,而主要是準備以投影片為主的報告,且相對學術界,業界的報告有更多的維度,需要包含:「這個藥的市場?從科學的角度它為什麼有效?有沒有好的化合物?還有誰在競爭?如何繞過別人的專利?製造過程有沒有問題?要如何驗證?要花多少錢、多少時間?」當然,隨著龐大的壓力與辛勞而來的薪資也是十分豐厚。在這個高度競爭的環境下,嚴謹的科學是藥物開發的根本。

 

求學生涯的紮實訓練與辛勤汗水,換來豐碩果實

顧博士碩士班就讀陽明微免所,號稱當時天下第一所,整體研究風氣非常好。有時候做實驗做到半夜兩點半,發現限制酶沒了,還可以走到隔壁實驗室借!幾乎是個不夜城。不論是謝世良老師或學長姐,對學弟妹的要求特別高,盯實驗盯得很緊,顧博士自嘲:「當時我的手非常拙,做五次有三次會失敗,是正常的。」那時要問學姊問題,要先把投影片做好、準備好便當。但回頭來看,他十分感謝老師與學姊的訓練,這兩年的時間,讓他養成對實驗的良好習慣、對學術的要求,使其一生受用。

 

閱讀paper與文獻的重要-成為Science的第四作者

顧博士在法國念博士班時,師從Casanova。當時,肺炎鏈球菌感染後,有十萬分之一的患者會成為重症,也是十分棘手的疾病,醫界都苦無對策。他們遇到一個孩童個案,每年都受此重症所苦,但他感染的時候也不會發燒,甚至已經產生腦炎了也不會高燒。他們依據過往的研究經驗做出假設,此重症狀況是由免疫系統之基因突變所導致,但卻不知道是什麼基因,此時顧博士看到了一篇做老鼠IRAK4基因研究的paper,發現此基因缺失的老鼠有一樣的症狀,於是就建議老師篩選IRAK4,結果證實此重症狀況,真的是IRAK4基因突變造成。此研究結果很快就發表在Science,而顧博士成為了第四作者,僅僅是看了一篇paper。

 

對博士研究題目的自我懷疑與怨嘆

顧博士博士班的研究題目,是全世界只有28位患者的疾病,當時他覺得根本毫無意義:「當時我大學同學們在全世界研究基因治療、研究癌症藥物,他們都研究可以救活幾百萬人的疾病,我們實驗室總共有30多人,但這個疾病全世界只有28人。」所以他對自己的研究工作產生了很深的懷疑,覺得這個成果什麼paper都投不了,極度沮喪,甚至拒絕去實驗室…。但後來,期刊編輯來到他們實驗室,老師找他去報告,結果報告的內容令對方非常滿意,就接著進行投稿,沒想到只改了幾個字,就被接受了!到現在,這篇paper被引用了四百多次。「那時,只是我太年輕,看不出研究題目的價值。」顧博士說道。

 

「我鼓勵年輕人從事科學研究,在所有領域中,生物醫學研究是最能直接改善人類生活的」-Casanova

顧博士博士班生涯期間,有一個沙烏地阿拉伯的孩童患了極為罕見的疾病,由沙烏地阿拉伯的國王協助治療,甚至不惜安排全家人到巴黎尋醫,而後順利確認他是IRAK4基因缺失的病人,甚至發表在Science上。不幸的是,他回國後因為罕病照顧上的經驗缺乏,病人受到非常嚴重的感染,於是醫生就把血液樣本送到Casanova的實驗室,在信中醫生寫道「拜託你們幫幫他,如果不行,就用這管血幫幫其他小孩。」後來這位孩童不幸去世了,但後續他們的研究發現,只要使用ampicillin,就可避免此疾病造成的死亡,且等到十歲後免疫系統慢慢成熟,會有替代的免疫路徑產生。Ampicillin是非常便宜的藥物,只要對這疾病有足夠的了解與正確的診斷,就有現成的藥物可以救命。這個疾病的死亡率約有六成,後來陸續發現有數十位有這樣疾病的小孩,因為這個小孩對於科學與醫療上的貢獻,以及研究人員與醫療人員的付出,他成為了最後一位因此疾病死亡的小孩,後續大約有60位孩童的生命,以及背後的家庭獲得拯救!顧博士說:「生物醫學的研究可以拯救生命!所以我下定決心,這就是我一輩子要做的事情!」

 

歡迎對顧博士演講內容或研究主題有興趣的系友,聯絡顧博士:clku@cgu.edu.tw

 

社團法人國立臺灣大學生化科技學系系友會 敬上

5/19的午間科學論壇邀請到蔡博宇博士,分享再生醫療技術的過去、現在與未來。蔡博士2008年畢業於臺大醫學院免疫所,曾在永齡健康基金會擔任研究專員、建立細胞治療中心,並於2013年創立了「納維再生科技股份有限公司」。蔡博士從自身成長經歷、細胞治療的應用、國外市場狀況解析,到自己創業的辛酸血淚與產業未來前景的分享,帶給我們最真實且具體的寶貴經驗。

 

2012年,CAR-T(chimeric antigen receptor-T cell)細胞療法的橫空出世,為人類生物醫療科技翻開了全新的扉頁。免疫細胞治療,即為體細胞治療,可應於治療自體免疫和過敏疾病、清除老化細胞,且在器官移植領域,利用抑制性T細胞克服了傳統方法在組織相容性和依賴長期免疫抑制藥物的困境;最重要的是,其為沒有良好治癒方法的癌症帶來一線曙光,除了CAR-T療法對於B細胞淋巴瘤、多發性骨隨瘤等非實體腫瘤一針就可藥到病除外,目前對於其他癌症之治療方式也正在積極發展中。對以上疾病之治療,已有許多二期臨床試驗正在進行,免疫細胞治療已是生醫領域冉冉上升的新星。

 

然目前在美國獲准製造細胞製劑的藥廠屈指可數,且價格非常昂貴,諾華公司所推出的CAR-T療法費用高達47.5萬美元,而Gilead/Kite公司的療程則高達37.3萬美元,對一般平民老闆性幾乎可說一針就要傾家蕩產,但相對來說也具有非常大的發展潛力。據估計,免疫細胞治療在2027年的市場規模將達到2019年的五倍,而癌症治療又會佔據其中最大的市場份額。相較於目前僅有的自體細胞療法(使用自己的細胞),正在努力研發的異體細胞治療(使用他人的細胞)就可以大幅降低成本。

在美國,只要是從事免疫細胞治療的公司,無論規模大小都可以募得大筆資金,例如專注於樹突細胞療法研發的Dendreon公司,於2000年進行首次公開募股(initial public offering, IPO),就募得4500萬美元的資金,但他們直到2011年才獲得FDA的許可證。值得一提的是,諾華在獲得FDA批准生產細胞製劑後,解雇了細胞治療部門的全部120名員工,將製造工作外包給Dendreon公司,且將進行基因編輯的病毒交由瑞士公司生產,預示著此產業未來有走向跨國專業分工的趨勢。

 

未來免疫細胞療法的發展,蔡博士還分享了以下幾大趨勢:細胞製劑可能將以半成品的形式流通於市場,由有實力的國家領導進行通關模式協商,跨國物流業務將有利可圖;細胞製劑的製程管制預計會變得更加具有彈性,這將有助於提高生產效率;蔡博士從自己與國外公司簽約時針對實驗記錄保存的協商過程,說明智慧財產權的保護將是重要議題;最後,AI和自動化技術將扮演重要角色,因細胞製劑需要在短時間內(如八小時)迅速注入病人體內,且因不可使用抗生素導致難以檢測是否有污染發生,自動化技術將提高製程效率、大幅減少人為汙染因素。綜觀上述,可謂此領域的發展潛力如同一望無際的蔚藍海洋。

 

然而,由於CAR-T療法是由外部注射大量的T細胞,可能會引起強烈的免疫反應,易導致細胞激素風暴(cytokine release syndrome)與神經毒性症候群(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome)等嚴重副作用。因此,蔡博士憑藉在學術界累積的厚實知識與經驗,為其篳路藍縷一手打造的納維公司找到突破口──CAR-NK(chimeric antigen receptor-nature killer cell)技術,因為NK細胞相較於T細胞所引起細胞激素風暴的機率較低。目前,蔡博士已經發現兩種具有潛力的抗體,用於對抗肺癌和乳癌,並正在進行動物實驗。此外,蔡博士也利用羊駝來生產抗體,其抗體僅為人體抗體大小的1/4(15kDa),且只需五組引子就能完成生產,可大幅提高生產效率。技術的邁進固然值得喝采,但更重要的是,蔡博士乃是帶著「希望此療法的價錢可以更加親民,不再只是富豪才可以使用」的初衷在運營公司,祝福蔡博士的公司能有所突破,造福人類社會。

 

不管你是想要投資未來的系友、或是與蔡博士一同打拚的系友,歡迎聯絡蔡博士:boryutsai@navibio.com.tw

 

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4/21的午間科學論壇邀請到臺大藥理所的魏子堂教授,介紹黃豆中含量最豐富異黃酮之一的 genistein 弱化大麻引發的血管發炎之效用。魏教授於台大藥理學研究所取得博士學位,並至美國史丹佛大學心血管中心Dr. Joseph C. Wu實驗室從事博士後研究,於2019年進入臺大藥理所擔任助理教授,主要探討大麻及大麻素受體於人體不同器官系統的影響。

 

由流行病學的研究顯示,吸食大麻會增加心血管疾病(cardiovascular disease ,CVD)的風險,目前已知是由大麻中的活性成分Δ9-四氫大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol, Δ9-THC)在血管中與大麻素受體1(cannabinoid receptor 1,CB1/CNR1)結合,但對於其詳細機制仍不完全了解。不僅是娛樂用大麻,臨床使用的藥用大麻,也會造成CVD的副作用,因此魏教授希望可以進一步了解其機制。

 

魏教授運用誘導性幹細胞(Induced pluripotent stem cell,iPSCs)誘導分化得到心肌細胞、血管內皮細胞等細胞模型,並利用Δ9-THC進行細胞實驗,發現Δ9-THC會通過NF-kB信號誘導造成細胞的發炎反應與氧化壓力增加,而此負面影響在給予了CB1抑制劑或利用siRNA、CRISPRi抑制CB1之功能後即可被反轉。

 

CB1為內生性的神經傳導物質受體,其訊號與肥胖、糖尿病、肝硬化與癌症有關,但目前已知的CB1抑制劑接會造成焦慮、憂鬱等過強的副作用,因此尚無FDA核准的安全藥品,有許多研究者也希望可以在此有所突破。魏教授透過ROCS軟體進行高通量藥物篩選,以 rimonabant與其餘三種CB1抑制劑為結構模板進行篩選得到62種候選化合物,再一一將其與CB1進行molecular docking,最後找到genistein為排名第一名的候選化合物。利用genistein進行前述的細胞實驗,確實可以看到其可反轉Δ9-THC對細胞造成的負面影響。

 

接著在小鼠實驗中,使用wire myography assay證實genistein可以阻斷Δ9-THC引發的血管內皮功能障礙,減少動脈硬化斑塊,並且在蛋白質、RNA的分析當中也可以看到Δ9-THC造成的負面影響被反轉,後續使用相關性分析也可得到同樣的結果。為了確認這些效應是genistein與CB1結合造成的效果,魏教授將其接上一個小分子螢光基團,確實可以看到其與CB1的位置有重疊,並且會累積在肝、腎、血管等重要器官中,同時還意外的發現genistein不會穿透血腦障壁,因此不會影響Δ9-THC對於中樞神經造成的止痛、欣快感和促進食慾等中樞神經作用效果,可以有效又無副作用地作為CB1的天然抑制劑,對於未來此類藥物的開發與疾病的治療是一個重要突破。

 

魏教授的研究成果,已刊登在Cell期刊:

Cannabinoid receptor 1 antagonist genistein attenuates marijuana-induced vascular inflammation. Cell. 2022 May 12;185(10):1676-1693.e23.

 

歡迎對此演講內容有興趣的系友,聯絡魏教授: ttwei@ntu.edu.tw

 

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4/19的午間科學論壇邀請到張文瑋教授,介紹益生菌之後生元(Postbiotics)在抑制頭頸部癌症和影響腸道微生物菌相之功能。張教授1999年於成功大學生物學系畢業,並在2006年於成功大學基礎醫學研究所取得博士學位,之後進入中研院基因體中心陳鈴津院士實驗室進行博士後研究。2009年進入中山醫學大學生物醫學科學系擔任助理教授,並在短時間內於2015年升等為教授,其研究方向以乳癌、肺癌、口腔癌以及子宮內膜癌為對象,試圖了解調控癌症幹細胞的訊息傳遞網路。

 

人體腸道的微生物組成、及其所產生的次級代謝物都對人體的健康至關重要,若微生物菌相失衡,會與許多疾病有所關聯,比方說自體免疫疾病、發炎疾病,以及包含了大腸直腸癌、乳癌、肝癌、胃癌、頭頸部癌症等疾病。一般調整腸道微生物菌相的方法都是使用活菌,而食入的活菌是否可以定植於腸道是其發揮功效的關鍵因素之一。但對於病人或免疫系統有受損的人,補充益生菌活菌是否會產生其他副作用,如伺機性感染,則仍有其風險。為解決此問題,張教授透過加熱乳酸桿菌使其失活的方法製作死菌製劑,其製劑包含細胞壁、脂質、蛋白質、次級代謝物等物質,為後生元製劑,並測試此死菌製劑對於抑制腫瘤、改變小鼠腸道菌相的效果。

 

張教授主要針對口腔鱗狀上皮癌(Oral squamous cell carcinoma, OSCC)這種佔了頭頸部癌症80%以上的癌症為對象,利用自己建立的腫瘤球體培養(Tumorsphere cultivation)平台來測試死菌製劑對於腫瘤幹細胞(Cancer stem cells)的影響,結果表明其確實可以抑制腫瘤幹細胞的活性,並透過進一步實驗證實可能是影響了細胞週期當中的G1至S期的轉換,以及一些幹細胞因子的表現。接著再利用小鼠進行活體腫瘤生長實驗,將死菌製劑先餵食給健康小鼠兩天後再注射腫瘤細胞以誘發癌症,並在腫瘤形成後持續餵食死菌製劑達四周,結果顯示餵食死菌製劑組的存活時間與未接受製劑的控制組相比有增加、腫瘤增長速度變慢,並且誘發癌症之後觀察到的腸道內短鏈脂肪酸下降,則有回升情形;另外,透過16s rRNA基因的定序了解腸道菌相的改變,發現β多樣性(β diversity)在誘發癌症後與餵食死菌製劑後有顯著差異,部分腸道菌的豐富度則可恢復至接近未誘發癌症之對照小鼠的狀態。最後再把腫瘤重量跟不同腸道菌屬、短鏈脂肪酸含量做相關性分析,也可以驗證此一推測。

 

張教授將其研究成果已申請到台灣專利並由生技公司進行製程開發,期待未來此研究結果能成為癌症治療與預防的一大利器。歡迎對此演講內容有興趣的系友,聯絡張教授:changww@csmu.edu.tw

 

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